DNA onarım mekanizmaları içinde nükleotid eksizyon onarımı (Nucleotide Excision Repair, NER), UV kaynaklı siklobütan pirimidin dimerleri (CPD) ve 6-4 fotoproduktlar başta olmak üzere sarmalı bozan geniş (bulky) lezyonları uzaklaştırma kapasitesiyle öne çıkar. İnsan hücrelerinde NER, ~30 proteinin koordineli çalışmasını gerektiren çok basamaklı bir biyokimyasal süreçtir; bu sürecin işlev bozukluğu, Xeroderma Pigmentosum (XP) sendromuyla ilişkilidir; bireylerde güneş ışığına karşı aşırı hassasiyet ve yüksek deri kanseri riski gözlemlenir. NER iki alt yoldan oluşur: tüm genomu tarayan global-genomik NER (GG-NER) ve aktif transkripsiyon sırasında kopan RNA polimerazın tetiklediği transkripsiyon-bağlı NER (TC-NER). GG-NER'de hasar tespiti XPC-RAD23B-CETN2 heterotrimeri tarafından gerçekleştirilir. XPC, DNA onarım mekanizmaları arasında hasara değil hasarın karşısındaki normal tek iplikçikli DNA'ya bağlanarak lezyon bölgesini dolaylı biçimde saptar; bu strateji, birbirinden yapısal açıdan farklı lezyonların tek bir sensor tarafından tanınabilmesini sağlar. XPC bağlanması sonrasında TFIIH (Transkripsiyon Faktörü IIH) kompleksi devreye girer. TFIIH, 10 alt birimden oluşan çok işlevli bir makine olup hem transkripsiyon başlangıcında hem de NER'de görev üstlenir. NER bağlamında kritik olanlar TFIIH'nin ATP bağımlı helikaz bileşenleri XPD (ERCC2) ve XPB (ERCC3)'dir. XPB, 3'→5' yönünde hareket ederek hasar çevresindeki DNA'yı açar ve TFIIH'yi sabitler; XPD ise 5'→3' yönünde ilerleyerek hasarı doğrulayan bir "moleküler doğrulayıcı" olarak çalışır. Yapısal çalışmalar, XPD kanalının hasarı doğrudan okuyarak normal nükleotitleri geçirmesini ancak bulky lezyonlarda duraksayarak TFIIH'yi konumlandırmasını sağladığını göstermiştir. TFIIH konumlandıktan sonra XPA ve RPA (Tekrar Eden Protein A) komplekse dahil olur. XPA, hasar bölgesinin kesin konumunu belirler ve NER kompleksinin yapısal iskeleti işlevi görür; RPA ise açılan tek iplikçikli DNA bölgesini koruma altına alarak endonükleazların substrat geometrisini doğru biçimde tanımasını sağlar. XPA'nın yokluğu, XP-A hastalığının en şiddetli formuna yol açar; bu gözlem, XPA'nın DNA onarım mekanizmasındaki vazgeçilmez koordinatör rolüne işaret eder. Enzimatik kesim aşamasında iki endonükleaz görev alır. XPG (ERCC5), hasar bölgesinin 3' tarafından yaklaşık 2-8 nükleotit ötesinden keser; XPF-ERCC1 heterodimeri ise 5' tarafından 15-24 nükleotit ötesinden keser. Bu çift inzisyon, 24-32 nükleotitlik tek iplikçikli bir oligonükleotit parçacığını hasarla birlikte serbestleştirir. XPG'nin katalitik aktivitesinden bağımsız olarak yapısal rolü de bilinmektedir: XPG, TFIIH'yi komplekste tutarak endonükleaz kesiminden önce açılma bölgesinin stabilitesine katkıda bulunur. Kesim ürününün uzaklaştırılmasının ardından boşluk, RFC-PCNA yükleme kompleksi tarafından hazırlanan replikasyon makinesiyle doldurulur. DNA polimeraz δ veya ε sentez kalıbı olarak hasar görmemiş ipliği kullanır; DNA ligaz I (veya XRCC1-LIG3 kompleksi) yeni sentezlenen segmenti orijinal DNA ile birleştirir. Tüm bu adımlar, DNA onarım mekanizmalarının evrimsel olarak korunmuş ve son derece modüler yapısını yansıtır; tek bir bileşendeki hasar genellikle bütün yolun işlevini çökerterek genomik istikrarsızlığa ve kansere giden bir sürecin kapılarını aralar.