Migren kortikal yayılan depresyon mekanizması, auralı migren atağının nöronal substratını açıklayan en iyi desteklenmiş elektrofizyolojik teorinin temelini oluşturur. Leão'nun 1944'te kedi korteksinde tanımladığı bu fenomen, onlarca yıl sonra insan migren aura semptomlarıyla biyofiziksel bağlamda ilişkilendirildi. Kortikal yayılan depresyon (CSD), occipital korteksten başlayarak saatte 3-5 mm hızla yayılan nöronal ve glial depolarizasyon dalgasıdır. Dalga geçişi sırasında nöronlar önce kısa süreli hipereksitabilite gösterir, ardından 1-5 dakika süren derin hiperpolarizasyon ve susturuculuk dönemine girer. Bu depolarizasyon sırasında ekstraselüler potasyum konsantrasyonu 4 mM'den >30 mM'ye fırlar; sodyum ve kalsiyum ionları hücreye akar, büyük miktarda enerji tüketilir. Migren kortikal yayılan depresyon eşleşmesi görsel korteksten yayılan CSD'yi auranın tipik fortifikasyon spektrumu (zigzag ışık görme, skotom) ile anatomik olarak örtüştürmektedir. fMRI çalışmaları görsel aurayı retinotopik korteks aktivasyon-susturuculuk çiftinin eşliğinde bölgesel kan akışı değişimleriyle kaydetmiştir. CSD'nin baş ağrısını nasıl tetiklediği sorusu mekanistik açıdan tartışmalıdır. Trigeminovasküler hipotez bağlamında CSD'nin meningeal afferentleri aktive eden inflamatuar mediatörleri (CGRP, substans P) saldığı ve bu yolla trigeminal ağrı yolağını uyardığı öne sürülmektedir. Migren kortikal yayılan depresyonunun her aura epizodundan sonra baş ağrısı oluşturmaması bu bağlantının koşullu olduğuna işaret eder. Farmakolojik müdahaleler açısından CSD eşiğini yükselten ya da yayılımını durduran ajanlar deneysel modellerde etkinlik göstermiştir. Topikamat ve valproat gibi profilaksi ilaçlarının bir kısmı, CSD eşiği üzerindeki etkiler üzerinden değerlendirilmektedir. CGRP reseptör antagonistleri ise downstream trigeminal aktivasyonu hedefleyerek kısmen bu mekanizmaya müdahale etmektedir.