Çift sarmal DNA kırık onarımı, genomik bütünlüğün korunması açısından en kritik süreçtir. İki ana onarım yolağının, Homolog Rekombinasyon (HR) ve Non-Homolog Uç Birleştirme (NHEJ), mekanistik farklılıkları, hücre döngüsü fazına bağlı tercih ile mutasyon riski açısından belirleyici sonuçlar doğurur. **Homolog Rekombinasyon (HR):** Yüksek doğruluklu onarım yolağıdır; kardeş kromatidi şablon olarak kullanır. Bu yüzden yalnızca S ve G2 fazlarında aktiftir, kardeş kromatid mevcut olduğunda. HR süreci şöyle ilerler: 1. **Reseksiyon:** MRN kompleksi (MRE11-RAD50-NBS1), kırık uçlarını tanır; CtIP ve Exo1 yardımıyla 5'→3' rezeksiyon yapılır, tek sarmal 3' overhang üretilir. 2. **RPA yükleme:** Tek sarmal bölge RPA (Replication Protein A) ile kaplanarak sekonder yapıların önüne geçilir. 3. **RAD51 filamenti:** BRCA2, RAD51'i RPA'nın yerini alarak yükler. Bu nükleoprotein filamenti, homolog diziyi arar. 4. **Strand invasion:** RAD51 filamenti kardeş kromatid üzerinde homolog diziyle D-loop oluşturur. 5. **DNA sentezi ve çözünürleme:** Şablona göre kayıp dizi kopyalanır, Holliday kavşağı ya çözülür ya da çözünürlenir. **Non-Homolog Uç Birleştirme (NHEJ):** Şablon gerektirmeyen, tüm hücre döngüsü fazlarında aktif olan yolaktır. Hız önceliklidir; doğruluk ikincil kalabilir. 1. Ku70/Ku80 heterodimeri kırık uçlarına bağlanır ve DNA-PKcs'i toplar. 2. DNA-PKcs kompleksi uçları birbirine yaklaştırır. 3. Artemis endonükleaz, uyumsuz uçları işler; bazı nükleotid kaybı olabilir. 4. Polimeraz mu ve lambda eksik nükleotidleri ekler. 5. Ligaz IV / XRCC4 / XLF kompleksi kırığı birleştirir. NHEJ inherent olarak hata eğilimlidir: küçük insersiyon/delesyonlar (indel) sık görülür. Bu özellik, CRISPR-Cas9 ile gen knockout deneyleri için kasıtlı olarak kullanılır. Yolak seçimi regülasyonu: 53BP1 HR'ı baskılayarak NHEJ'i destekler; BRCA1 ise CtIP ile birlikte rezeksiyonu teşvik ederek HR'a yönlendirir. CDK aktivitesi (S/G2'de yüksek) CtIP'yi fosforile ederek HR tercihi için kapı açar. Klinik bağlam: BRCA1/2 mutasyonlarında HR kusurlu olur; bu hücreler NHEJ'e bağımlı kalır ve PARP inhibitörlerine duyarlı hale gelir (sentetik letalite). Çift sarmal DNA kırık onarımının yolak seçimi, bu ilaçların etki mekanizmasının temelidir.