Epigenetik kalıtım, DNA dizisinde değişiklik olmaksızın gene ifadesi paternlerinin kuşaklar boyunca aktarılmasıdır. Memelilerde bu aktarımın gerçekleşip gerçekleşmediği ve gerçekleşiyorsa hangi mekanizmalarla olduğu, epigenetik araştırmaların en tartışmalı boyutlarından birini oluşturur. Memelilerde erken embriyogenez sırasında güçlü bir epigenetik yeniden programlama (epigenetic reprogramming) gerçekleşir: sperm ve yumurtadan gelen epigenetik işaretlerin büyük çoğunluğu silinir. Bu silme süreci genomik imprinting bölgeleri ve bazı retroelement dizileri için tamamlanmaz; bu bölgeler önemli istisnalar oluşturur. Epigenetik kalıtım memelilerde, söz konusu yeniden programlamadan kurtulan işaretler aracılığıyla mümkün olur. DNA metilasyonu, en iyi karakterize edilmiş epigenetik işarettir. CpG dinükleotitlerindeki 5-metilsitozin (5mC) işaretleri, DNMT1 enziminin yarı metile DNA'yı tanıyarak kopyalama sırasında metilasyonu sürdürmesiyle aktarılır. Genomik imprinting bölgeleri ve tekrar elementlerinin metilasyonu, reprogramlamadan kısmen kaçarak nesilden nesile taşınır. Histon modifikasyonlarının doğrudan epigenetik kalıtım katkısı daha tartışmalıdır. Sperm kromatin büyük ölçüde protaminlerle paketlenir; az sayıda nükleozom kalır. Bu nükleozomların, özellikle gelişimsel genlerin promotörlerinde H3K27me3 işaretleriyle kaldığı gösterilmiştir. Bu işaretlerin embriyonik gelişimi etkileyip etkilemediği araştırılmaktadır. Epigenetik kalıtımın üçüncü mekanizması, küçük RNA'lar aracılığıyla işler. Sperm RNA'sında piRNA'lar ve bazı miRNA'lar bulunur; farelerde yapılan deneyler, aşırı beslenen erkeklerin spermindeki miRNA profilinin değiştiğini ve döllerin metabolik fenotipini etkilediğini göstermiştir. Bu mekanizmanın insan sağlığı üzerindeki etkisi ve mekanistik yolu araştırılmaya devam etmektedir. Epigenetik kalıtım mekanizmalarının tartışmalılığı büyük ölçüde metodolojik güçlüklerden kaynaklanır: seyreltme etkileri, yeniden programlamayı hesaba katmak ve gerçek epigenetik aktarımı ebeveyn-yavru genetik benzerliğinden ayırt etmek oldukça zorludur. Bu alanda sağlam kanıtlar yalnızca belirli imprinting bölgeleri ve sınırlı sayıda modeli için mevcuttur.