SN2 reaksiyon mekanizması, organik kimyanın en sık tartışılan tek adımlı nükleofilik sübstitüsyon mekanizmasıdır. Bir nükleofilin ayrılan gruba karşı tarafından saldırması, ayrılan grubun çıkması ve merkez karbonun konfigürasyonunun tersine dönmesi tek koordineli olarak gerçekleşir. Stereoelektronik kontrol bu mekanizmanın çekirdeğidir. Nükleofilin 180° karşıdan (backside) saldırısının gerekliliği salt geometrik değil elektronik bir zorunluluktur. Nükleofilin dolu orbitali, merkez karbonun C-X sigma anti-bağlanma orbitali (σ*) ile maksimum örtüşme sağlamak için doğrusal hizalanmak zorundadır. Bu saldırı geometrisi, HOMO-LUMO etkileşimini optimize eder. SN2 reaksiyon mekanizmasının stereoelektronik sonucu Walden inversiyonu adıyla bilinir. Tetrahedral merkez karbon, geçiş durumunda trigonal bipirami geometrisi alır: nükleofilik karbonun orbitali, üç değişmez sübstitüent (ekvatoryel) ve ayrılan grup (aksiyel) ile birlikte dizilir. Ayrılan grup ayrıldığında karbon konfigürasyonu tam tersi olur. Başlangıç substrat (R) ise ürün (S), ya da tersi. Sübstitüent büyüklüğünün bu mekanizmaya etkisi belirleyicidir. Birincil substratlar (metil > birincil) SN2 için idealdir: merkez karbonun arkası açıktır. İkincil substratlarda beta karbonların bulky grupları backside saldırısını engeller; SN2 hızı dramatik biçimde düşer. Üçüncül substratlarda backside saldırısı pratik olarak imkânsızdır; mekanizma SN1'e kayar. Solventin rolü ihmal edilemez. Polar apolar çözücüler (aseton, DMF, DMSO) SN2 reaksiyonunu hızlandırır çünkü nükleofilin yüklü formunu çözmekten kaçınır ("naked" nükleofillik). Polar protik çözücüler (su, alkoller) ise nükleofilin solvatasyonunu artırarak reaktiviteyi düşürür. Bu nedenle SN2 reaksiyon mekanizması çalışmaları çoğunlukla DMSO veya MeCN içinde yürütülür. Son olarak bırakma grubu etkinliği: iyi bir bırakma grubu, zayıf bir baz (konjuge asit pKa < 0 olan) olmalıdır. Tosylat, mesylat ve halojenler (I > Br > Cl > F) bu sıralamanın örnekleridir. Florür apolar çözücülerde zayıf bırakma grubuyken bazik ortamda benzersiz derecede güçlü nükleofildir.