Şizofreni spektrum bozuklukları, birbirinden farklı nörobiyolojik mekanizmalara dayanan iki semptom kümesiyle karakterize edilir: pozitif ve negatif semptomlar. Bu ayrım, yalnızca klinik tanımlama kolaylığı sağlamakla kalmaz; tedaviye yanıt örüntülerini, prognoz tahminini ve nörogelişimsel kırılganlık modellerini de doğrudan belirler. Pozitif semptomlar, varsanılar, sanrılar ve dezorganize düşünce, mezokortikal ve mezolimbik dopamin yollarındaki hiperaktivite ile ilişkilendirilir. Özellikle striatum ve nükleus akkumbensdeki D2 reseptör duyarlılığı artışı, salience atıf süreçlerinin çarpıtılmasına neden olur. Bu mekanizma, neden işlevsel olmayan uyaranlara anlamlılık yüklendiğini açıklar. Glutamaterjik iletimde NMDA reseptör hipofonksiyonu da bu tabloya katkı sağlar; ketamin gibi NMDA antagonistlerin pozitif benzeri semptom üretmesi bu bağlantıyı deneysel olarak doğrular. Negatif semptomlar, afektif düzleşme, aloji, avolisyon, anhedoni ve sosyal çekilme, prefrontal korteksteki dopamin iletim yetersizliğiyle ilişkilidir. Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) hipofrontalitesi, hem nöroimaj çalışmalarında hem de bilişsel görev performansında tutarlı biçimde gözlemlenir. Negatif semptomlar, mevcut antipsikotiklere yanıt açısından pozitif semptomlara kıyasla çok daha dirençlidir; bu durum, D2 blokajının tek başına yeterli olmadığını gösterir. İki boyut arasındaki nörobiyolojik ayrışma, tedavi yanıtsızlığının temel sebebidir. Birinci kuşak antipsikotikler D2 blokajı üzerinden pozitif semptomları hedefler ancak negatif boyuta etki zayıftır ve ekstrapiramidal yan etki profili ağırdır. İkinci kuşak ajanlar, serotonerjik 5-HT2A antagonizması ekleyerek prefrontal dopamin salınımını artırmayı amaçlar; ancak negatif semptom düzelmesi kısmi kalır. Klinik pratikte şizofreni semptomlar patofizyolojisi perspektifinden değerlendirme yapılırken birincil ve ikincil negatif semptomların ayrıştırılması kritik önem taşır. İkincil negatif semptomlar, depresyon, ekstrapiramidal yan etkiler veya sosyal yoksunluktan kaynaklanan, birincil patofizyolojik süreçlere değil, tedavi yan etkilerine veya eşlik eden bozukluklara bağlıdır. BNSS (Brief Negative Symptom Scale) ve CAINS gibi araçlar bu ayrımı operasyonelleştirmek için geliştirilmiştir. Genetik kırılganlık boyutunda, 22q11.2 delesyonu ve DISC1 gen mutasyonları, hem nöronal göç anomalileri hem de sinaptik pruning bozuklukları üzerinden şizofreni spektrum patofizyolojisine zemin hazırlar. Nörogelişimsel modeller, semptomların yetişkinlikte belirmesine karşın patolojik sürecin çok daha erken dönemlerde başladığını ileri sürer. Araştırma gündeminde transdiagnostik yaklaşımlar ağırlık kazanmaktadır. Şizofreni, şizoaffektif bozukluk ve bipolar bozukluk arasındaki biyolojik sınırların bulanıklaşması, RDoC (Research Domain Criteria) çerçevesinde semptom kümelerine değil, nörobiyal süreçlere dayalı sınıflandırma çabalarını öne çıkarmaktadır.