Hücresel yaşlanmanın moleküler düzeydeki en iyi karakterize edilmiş mekanizmalarından biri, telomer kısalması senesens mekanizması zinciridir. Bu süreç, replikatif senesensin (Hayflick limiti) altındaki moleküler gerçekliği açıklar. Telomerler, ökariyot kromozomlarının uç bölgelerinde bulunan TTAGGG tekrarlı dizilerdir; insan somatik hücrelerinde toplam uzunluk 5-15 kb arasında değişir. Her replikasyon döngüsünde DNA polimerazının 5' uç problemi nedeniyle lagging strand yaklaşık 50-200 baz çifti kısalır. Bu birikimli kısalma, belirli bir kritik eşiğin altına indiğinde p53/p21 ve p16/Rb yolakları aracılığıyla hücre döngüsü durdurulur, bu noktaya senesens denir. Telomer kısalması senesens mekanizması iki farklı sinyal yoluyla aktive edilir: 1. **DDR (DNA Damage Response):** Kritik kısa telomerler çift sarmal kırık olarak tanınır; ATM ve ATR kinazlar devreye girer, p53 fosforile edilir. 2. **Şaperon kayıpları:** TRF2 (Telomeric Repeat Binding Factor 2) yeterince korunamayan telomerleri bağlayamaz; bu durum serbest DNA uçlarının NHEJ yoluyla birbirine bağlanmasına yol açar. Telomeraz, telomer kısalması senesens mekanizmasını önleyen RNA-bağımlı DNA polimerazdır. Katalitik alt birimi TERT (Telomerase Reverse Transcriptase) ve şablon RNA bileşeni TERC'ten oluşur. Germline hücreler, kök hücreler ve çoğu kanser hücresi yüksek telomeraz aktivitesi gösterir; somatik hücrelerin büyük bölümünde bu aktivite baskılanmıştır. ALT (Alternative Lengthening of Telomeres) yolu ise telomeraz aktivitesi olmaksızın homoloğ rekombinasyon aracılığıyla telomer uzunluğunu korur; tüm kanserlerin yaklaşık %10-15'inde bu yol aktiftir. Senesens tek başına zararlı değildir; fizyolojik bağlamlarda yara iyileşmesi, embriyo gelişimi ve tümör baskılamasında kritik rol üstlenir. Sorun, senesent hücrelerin SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinler salgılayarak komşu dokuyu etkilemesidir. Bu nedenle senolytics (senesent hücre temizleme ajanları) araştırmaları ilgi çekmektedir. Klinik bağlamda telomer uzunluğu ölçümü (Q-PCR, Southern blot veya akış sitometrisi-FISH yöntemiyle) yaşa bağlı hastalık riskini değerlendirmede potansiyel biyomarker olarak önerilmektedir; ancak bireysel varyasyon yüksek olduğundan tek başına tanısal değeri sınırlıdır.