Apoptoz, programlı hücre ölümünün en iyi tanımlanmış biçimidir ve apoptoz kaspaz kaskadı bu ölüm programının moleküler yürütücüsüdür. Kaspazlar (sistein proteazlar) prokaspaz olarak sentezlenir; aktivasyonları şelale biçiminde birbirini tetikleyen bir kaskad oluşturur. Kaspazlar iki işlevsel gruba ayrılır: - Başlatıcı (inisiyatör) kaspazlar: Kaspaz-8, Kaspaz-9, Kaspaz-10. Uzun prodomain içerirler; uyarı aldıktan sonra dimerizasyonla aktifleşirler. - Yürütücü (efektör) kaspazlar: Kaspaz-3, Kaspaz-6, Kaspaz-7. İnisiyatör kaspazlar tarafından parçalanarak aktifleşir; hücresel substratları keser. apoptoz kaspaz kaskadı iki farklı yolakla tetiklenir: 1. Ekstrinsik yolak: Hücre dışı ölüm ligandları (FasL, TNF-α, TRAIL) ölüm reseptörlerine (Fas, TNFR1, DR4/DR5) bağlanır. Bu bağlanma DISC (Death-Inducing Signaling Complex) oluşmasına yol açar. DISC içinde prokaspaz-8, yakınlık kaynaklı dimerizasyonla aktifleşir. Kaspaz-8 doğrudan kaspaz-3'ü aktifleştirebilir ya da Bid'i tBid'e dönüştürerek mitokondriye geçiş yapabilir. 2. İntrinsik yolak: Hücre içi stres sinyalleri (DNA hasarı, oksidatif stres, er stresi) mitokondriyal yolu tetikler. Bcl-2 ailesinin pro-apoptotik üyeleri (Bax, Bak) mitokondriye oligomerize olarak dış mitokondri membranında gözenekler oluşturur. Bu gözeneklerden sitokrom c sitozole salınır. Sitozoldeki sitokrom c, Apaf-1 ile birleşerek apoptozom adı verilen heptamerik yapıyı kurar. Apoptozom prokaspaz-9'u aktifleştirir; kaspaz-9 ise kaspaz-3 ve kaspaz-7'yi aktifleştirir. İki yolak Bid/tBid üzerinden çapraz konuşur. Ekstrinsik yolaktan aktifleşen kaspaz-8, Bid'i tBid'e parçalar; tBid mitokondriye giderek intrinsik yolağı amplifiye eder. Bu çapraz aktivasyon bazı hücre tiplerinde (Tip II hücreler) apoptotik sinyalin güçlendirilmesi için gereklidir. Yürütücü kaspaz aktivasyonu, hücre iskeletinin parçalanması (kaspaz-3'ün actin, fodrin'i kesmesi), DNA parçalanması (CAD/ICAD aktivasyonu) ve membran bütünlüğünün kaybıyla (fosfatidilserin externalizasyonu) sonuçlanır.