Ateroskleroz endotelyal disfonksiyon ilişkisi, plak oluşumunun en erken ve en belirleyici aşamasını oluşturur. Sağlıklı endotel; antiinflamatuvar, antikoagülan ve vazodilatatör özellikleriyle damar lümenini koruma altında tutar. Bu korumanın merkezinde endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) bulunur: laminar kayma stresi, aktive edici kinazlar (Akt, PKA, AMP kinaz) aracılığıyla eNOS'u ser1177 rezidüsünden fosforile eder ve nitrik oksit (NO) üretimini sürdürür. NO, düz kas hücrelerinde cGMP bağımlı PKG aktivasyonuyla vazorelaksasyonu sağlarken aynı zamanda NF-κB aktivasyonunu ve VCAM-1/ICAM-1 ekspresyonunu baskılar. Ateroskleroz endotelyal disfonksiyon patogenezinde tetikleyici faktörler arasında oksidize LDL (ox-LDL), ilerlemiş glikasyon son ürünleri (AGE) ve hipertansif türbülan akım sayılabilir. Ox-LDL, LOX-1 reseptörü üzerinden endotele girerken NADPH oksidaz aktivasyonunu artırarak süperoksit anyon (O₂⁻) üretimini hızlandırır. O₂⁻, NO ile reaksiyona girerek son derece sitotoksik peroksinitrit (ONOO⁻) oluşturur; bu süreç hem NO biyoyararlanımını düşürür hem de eNOS'u Ser1179 yerine Thr495 fosforilasyonu lehine kaydırarak enzimi "uncoupled" forma dönüştürür. Ayrışmış eNOS, NO yerine ek O₂⁻ üretir ve oksidatif stres döngüsünü kendi kendini besleyen bir konuma taşır. Endotelyal aktivasyon, lökosit adezyonu kaskadını başlatır. NF-κB'nin nükleer translokasyonu VCAM-1, ICAM-1 ve E-selektin ekspresyonunu artırır. Monositler P-selektin ve E-selektin üzerinden yavaşlar, VCAM-1/VLA-4 ve ICAM-1/LFA-1 etkileşimleriyle intima-media bileşkesine geçer. Subendotelyal aralıkta monosit kökenli makrofajlar, ox-LDL'yi CD36 ve SR-A gibi scavenger reseptörler üzerinden, kolesterol geri akımını sağlayan ABCA1/ABCG1 kapasitesini aşacak hızda, fagosite ederek köpük hücrelerine dönüşür. Bu süreç, erken aterosklerotik lezyonun morfolojik karşılığı olan "fatty streak"i oluşturur. Ateroskleroz endotelyal disfonksiyon bağlantısı, vasküler düz kas hücrelerinin fenotipik dönüşümüyle de güçlenir. Platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF-BB) ve TGF-β sinyalleri altında kontraktil fenotipten sentetik fenotipe geçen düz kas hücreleri, fibroblastlara yakın bir profil kazanarak matriks metalloproteinaz (MMP) üretimini ve ekstraselüler matriks sentezini artırır. Bu hücreler subendotelyal aralığa göç ederek fibrömüz kap oluşumuna katkıda bulunur; ayrıca RANKL sinyalizasyonu aracılığıyla kalsiyum birikimini tetikler. Disfonsiyonel endotelin prostanoid dengesindeki kayma da patofizyolojik öneme sahiptir. Prostasiklinin (PGI₂) vazodilatör ve antiplatelet etkileri azalırken tromboxan A₂ (TXA₂) baskın konuma geçer; bu durum platelet agregasyonunu ve vazospazmı kolaylaştırır. Eş zamanlı olarak endotelin-1 (ET-1) üretimindeki artış, vazokonstriktör tonu yükseltir ve vasküler geçirgenliği artırır. Tüm bu mekanizmalar, ateroskleroz endotelyal disfonksiyon ekseninin yalnızca bir başlangıç basamağı değil; damar hastalığının her evresinde etkin olan dinamik bir patofizyolojik platform oluşturduğunu göstermektedir.
