Quine ontolojik bağlılık anlayışı, yirminci yüzyıl analitik felsefesinin en tartışmalı ve en üretken meselelerinden birini oluşturur. Quine, varlığın kendisi hakkında konuşmak yerine teorilerimizin neyi var saydığını sormanın felsefi açıdan daha verimli olduğunu öne sürer. Bu perspektif dönüşümü, onun ontoloji anlayışını dil felsefesi ve bilim felsefesiyle derinden bağlantılı kılar. Quine'nin ünlü formülasyonu şudur: "Var olmak, bir değişkenin değeri olmaktır." Bir teori ya da söylem, niceleme bağlamında hangi nesnelerin değişkene atandığını kabul ediyorsa, o teorinin ontolojik bağlılıkları (ontological commitments) bunlardır. Bu kriter, ontolojik sorulara nesne düzeyinde değil, kanonik ifadenin mantık yapısı düzeyinde cevap arar. Doğalcı epistemoloji programı ise Quine'nin ikinci büyük katkısıdır. "Epistemolojinin Doğallaştırılması" (1969) makalesinde Quine, geleneksel epistemolojinin birinci felsefe konumunu reddeder. Bilgiyi tüm varsayımlardan soyutlanmış bir zemine temellendirme projesi, Kartezyen model, başarısızlığa mahkûmdur. Bunun yerine epistemoloji, psikoloji ve sinirbilimin bir parçası olarak insan bilişini ampirik yöntemlerle araştırmalıdır. Bu yaklaşım Quine ontolojik bağlılık anlayışıyla tutarlıdır: Bilgiyi açıklamak için başvurduğumuz teoriler de belirli varlıklar, zihinsel durumlar, nöronlar, algısal mekanizmalar, hakkında bağlılık içerir. Quine'nin holizmi ve anlam belirsizliği (indeterminacy of translation) tezi, bu programın tamamlayıcı bileşenleridir. Holizme göre önermeler tek tek gözlem tarafından test edilmez; bütün teorinin bir bütün olarak empirik verilerle yüzleşmesi gerekir. Anlam belirsizliği tezi ise çeviri kılavuzlarının birbiriyle uyumsuz olup olamayacağını, yani anlam aktarımının nesnel bir zemini bulunup bulunmadığını, sorunsallaştırır. Her iki tez de standart referans teorilerini zorlar ve Quine ontolojik bağlılık meselesini daha da karmaşık bir tabloya dönüştürür. Hilary Putnam, Quine'nin programını hem derinleştirmiş hem de eleştirmiştir. Putnam'a göre doğalcı epistemoloji normatifliği, doğru akıl yürütme standartlarını, açıklama kapasitesinden yoksundur; ampirik psikoloji neyin gerekçelendirildiğini değil, neyin inanıldığını betimler. Bu eleştiri, Quine'nin epistemoloji anlayışındaki normatif boşluğu işaret eder. Ontolojik görece bağlılık (ontological relativity) tezi Quine'nin olgunluk dönemine aittir. Hangi nesnelerin var olduğu sorusu, bir koordinat sistemine göre konum belirlemeye benzer biçimde yalnızca belirlenmiş arka plan teorisi çerçevesinde yanıtlanabilir. Mutlak ontoloji yoktur; yalnızca bir teoriye bağlı ontoloji vardır. Bu iddia, realizm-anti-realizm tartışmalarında Quine'yi kendine özgü bir konuma yerleştirir: metafizik iddiaları reddetmekle birlikte bilimlerin daha mütevazı ontolojik bağlılıklarını onaylayan bir doğalcılık. Felsefenin çağdaş gündeminde Quine ontolojik bağlılık tezi, matematiksel nesnelerin gerçekliği, soyut varlıklar, modal iddialar ve bilim teorilerinin gerçekçi yorumu gibi alanlarda canlı bir referans noktası olmayı sürdürür.