DSM-5 majör depresif bozukluk tanı çerçevesi, 2013 yılında yayımlanan beşinci basımla birlikte birçok belirgin değişiklik geçirdi. Bu değişikliklerin klinik değerlendirme pratiğine nasıl yansıdığını anlamak, hem tanısal doğruluk hem de tedavi planlaması açısından kritik bir zemin oluşturur. DSM-5 majör depresif bozukluk tanısı için en az iki hafta süren bir epizod gerektirmekte olup dokuz semptom grubundan beşinin karşılanması şartı aranmaktadır. Bu kriterler arasında depresif duygu durumu ve anhedoni, birer çekirdek semptom olarak diğerlerinden ayrışır; tanının konulabilmesi için bu ikisinden en az birinin mevcut olması zorunludur. Psikomotor ajitasyon ya da retardasyon, enerji kaybı, değersizlik ya da aşırı suçluluk, konsantrasyon güçlüğü, ölüm düşünceleri ve uyku-iştah düzensizlikleri tamamlayıcı kriterleri oluşturur. DSM-IV'ten DSM-5'e geçişte yas dışlama kriteri kaldırıldı; bu değişiklik tartışmayı beraberinde getirdi. Bazı araştırmacılar, kayıp sonrası yas tepkisinin patolojikleştirilmesi riskine dikkat çekerken bir diğer grup, yas sürecinde de tam klinik tablo sergileyebilen bireylerin tedaviye erişiminin gecikebileceğini vurguladı. Klinisyenin bu ayrımı işlevsel bozulma şiddeti, semptom sayısı ve belirleyici özellikler üzerinden yapması beklenmektedir. Klinik uygulamada DSM-5 majör depresif bozukluk tanısı konulurken melankoli, atipik, psikotik özellikler, peripartum başlangıç ve mevsimsel patern gibi belirleyici özellikler tedavi yönelimini doğrudan şekillendirir. Melankolik özellikler antidepresan yanıt oranlarını, atipik özellikler ise MAO inhibitörlerine relatif duyarlılığı öngörür niteliktedir. Psikotik özelliklerin varlığı antipsikotik eklenmesini ya da elektrokonvülsif tedavi değerlendirmesini zorunlu kılar. Yapısal tanısal görüşmeler (SCID-5-CV gibi) ile yarı yapısal klinisyen değerlendirmeleri (Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği, MADRS) arasındaki metodolojik fark, araştırma ve klinik bağlamın ayrıştığı noktayı belirler. Psikometrik araçların tanı yerine şiddet ölçümü ve tedavi yanıtı takibinde kullanılmasının daha uygun olduğu genel kabul görmektedir.