histon modifikasyonları, kromatinin yapısını ve transkripsiyon aktivasyonunu düzenleyen epigenetik mekanizmaların merkezinde yer alır. Histonlar yalnızca DNA'yı paketleyen pasif sarmallar değil; kovalent modifikasyonlar aracılığıyla aktif sinyal platformlarıdır. Kromatinin temel birimi nükleozomda H2A, H2B, H3 ve H4 histonlarının N-terminal kuyruklarına çeşitli kovalent modifikasyonlar eklenir. Bu modifikasyonların türü ve kombinasyonu, "histon kodu" kavramı altında transkripsiyon makinesine bilgi aktarır. Asetilasyon, H3 ve H4 histonların lizin (K) rezidülerinde gerçekleşir. Histon asetil transferazlar (HAT) asetil grubu eklerken, histon deasetilazlar (HDAC) bu grupları kaldırır. Asetilasyon, pozitif yüklü lizinlerin negatif DNA omurgasıyla etkileşimini zayıflatır; nükleozomlar gevşer ve transkripsiyon faktörlerine erişim artar. H3K27ac ve H3K9ac aktif enhancer ve promotorların işaret modifikasyonlarıdır. Metilasyon ise histon modifikasyonları içinde en çok katman içeren süreçtir. Lizin mono-, di- veya trimetile olabilir ve bu üç durum birbirinden işlevsel açıdan farklı anlam taşır. H3K4me3 aktif promotorlarla, H3K36me3 aktif gen gövdeleriyle, H3K27me3 Polycomb aracılı susturmayla, H3K9me3 heterokromatin ve kalıcı susturmayla ilişkilendirilir. Modifikasyonlar salt pasif işaretleyici değil; effektör proteinlerin yazma bağlama (reader) mekanizmasıyla yorumlanır. Bromodomain modülleri asetil-lizin tanır, kromodomain ve tudor domainler metil-lizin bağlar. Bu okuyucu modüller genellikle yeniden şekillendirici komplekslere veya transkripsiyon faktörlerine aittir; böylece epigenetik işaret doğrudan bir işlev değişikliğine dönüşür. histon modifikasyonları kombinatoryel mantıkla da çalışır. Tek bir modifikasyonun anlamı, komşu modifikasyonlarla değişebilir (bivalent domain gibi H3K4me3 + H3K27me3 kök hücrelerdeki genler için poised/hazır bekleyiş durumunu temsil eder). Bu kompleksite, histon kodunu hem güçlü hem de yorumlaması titiz dikkat gerektiren bir bilgi katmanı yapar.