Santral yorgunluk kavramı, egzersiz performansını sınırlayan mekanizmaların yalnızca periferik kas düzeyinde aranmaması gerektiğini; merkezi sinir sistemi işlevinin de performans kapasitesini belirleyen bir değişken olduğunu ortaya koyar. Uzun süreli dayanıklılık egzersizinde santral yorgunluk serotonin, dopamin ve beyin omurilik sıvısı metabolit profillerindeki değişimlerle ilişkilendirilmiştir. Santral yorgunluk hipotezinin biyokimyasal temeli, egzersiz sırasında artan serbest yağ asidi (FFA) mobilizasyonunun albumin bağlı triptofan düşüşüne ve beyin tranzitinin artmasına yol açmasıyla başlar. Beyne geçen serbest triptofan 5-hidroksitriptamin (serotonin) öncülüdür; serebral serotonin konsantrasyonundaki yükselme yorgunluk algısı ve motor motivasyonla ilişkilendirilmiştir. Dopamin boyutu da santral yorgunluk mekanizmaları içinde yer alır. Bir kısım araştırmacı, egzersiz sürdürülebilirliğinin dopaminerjik sistemle daha güçlü biçimde bağlantılı olduğunu öne sürmektedir. Amfetamin gibi dopamin geri alım inhibitörleri egzersiz süresini uzatabilmiş; bu bulgular santral yorgunluk-dopamin ilişkisinin işlevsel bir bileşen içerdiğini düşündürmüştür. Sıcaklık yönetimi santral yorgunluğu etkileyen ayrı bir boyuttur. Ön hipotermi protokolleri ve serinleme stratejileri, sıcak ortamlarda egzersiz süresini uzatabilir. Bu etki yalnızca periferik ısı stresinin azaltılmasına değil, beyin sıcaklığının santral yorgunluk eşiğiyle ilişkili bir değişken olmasına bağlanmaktadır. Antrenman uyumu santral yorgunluk profilini değiştirmeye eğilimlidir. Yüksek hacimli dayanıklılık antrenmanının kronik etkisi, beyin nörotransmiter sistemlerinde uzun vadeli adaptasyona zemin hazırlayabilir. Bu adaptasyon, deneyimli sporcuların aynı göreli yoğunlukta antrenman yapmalarına rağmen yeni başlayanlardan daha düşük yorgunluk algısı raporlamasını kısmen açıklar.