Bir proteinin biyolojik işlev görebilmesi için doğru üç boyutlu yapıya (native konformasyon) katlanması gerekir. Bu katlama problemi, moleküler biyolojinin en zorlu açık sorularından biri olarak onlarca yıl boyunca yerini korudu. protein katlama Levinthal paradoksu bu zorluğun ne kadar derin olduğunu çarpıcı biçimde ortaya koyar. Cyrus Levinthal'ın 1969 tarihli hesabı şöyledir: Orta büyüklükte bir protein yüzlerce aminoasit içerir. Her peptit bağı için iki serbestlik derecesi (φ, ψ açıları) ve bunların üçer olası konformasyonu varsayılsa konformasyon uzayı astronomik bir büyüklüğe ulaşır. 100 aminoasitlik bir protein için bu uzayın tamamını rasgele aramak evrenin yaşından daha uzun sürer. Oysa gerçek proteinler mikrosaniyelerden saniyelere uzanan sürelerde katlanır. Bu çelişki, protein katlama Levinthal paradoksu olarak adlandırılmıştır: rasgele arama değil yönlendirilmiş bir katlama yolu olmalıdır. "Enerji hunisi" (energy funnel) modeli bu yönlendirmeyi açıklar. Potansiyel enerji yüzeyi pürüzlü bir huni şeklindedir; protein yerel minimumlardan kaçarak global minimuma, native yapıya, doğru yönelir. Nötr koşullarda katlanabilen proteinler için bu süreç özerk işleyebilir. Ancak hücre içi ortam, yoğunluğu 300-400 mg/mL'ye ulaşan moleküler kalabalık içinde gerçekleşir. Bu koşullarda henüz katlanmamış veya kısmen katlanmış proteinler, hidrofobik yüzeyleri aracılığıyla yanlış etkileşimlere girerek agregatlar oluşturabilir. Şaperon proteinler tam bu noktada devreye girer. Isı şoku proteinleri (Hsp70, Hsp90, GroEL/GroES gibi) katlanan proteini izole eder ve yanlış katlama olasılığını azaltır. GroEL/GroES sistemi özellikle incelenmiştir: GroEL'in halka yapısı yanlış katlanmış proteini hapseder, ATP hidrolizi ile konformasyonel değişiklikler katlama sürecini destekler. Protein katlama Levinthal paradoksu bağlamında hesaplamalı yöntemlere de değinmek gerekir. AlphaFold2'nin 2020'de gösterdiği doğruluk düzeyi, evrimsel birlikte-evrim sinyallerinin (coevolutionary contact) katlama geometrisini büyük ölçüde belirlediğini ortaya koydu; bu veri de enerji hunisi modelini destekler.