RAAS hipertansiyon fizyolojisi, renal perfüzyon baskısındaki düşüşün kaskad bir hormonal yanıtı nasıl devreye soktuğunu anlamak için vazgeçilmez bir çerçeve sunar. Sistem, jukstaglomerüler (JG) hücrelerinden renin salınımıyla başlar. Renin sekresyonunun üç ana uyarısı vardır: afferent arteriyol baroreseptörlerinin basınç düşüşünü algılaması, maküla densa hücrelerinin tübüler NaCl konsantrasyonundaki azalmayı (NKCC2 aktivitesinin düşmesi) fark etmesi ve sempatik sinir sisteminin β₁-adrenerjik reseptörler üzerinden JG hücrelerini doğrudan uyarması. Bu üç yolağın entegrasyonu, RAAS hipertansiyon fizyolojisinde volüm ve basınç düzenlemesinin ne denli çok katmanlı olduğunu gösterir. Renin, karaciğer kaynaklı anjiyotensinojen üzerinde belirli bir Leu-Val bağını keserek dekapeptid anjiyotensin I'i (Ang I) oluşturur. Ang I, ACE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) tarafından, özellikle akciğer kapiller endotelinde, iki terminal amino asitten arındırılarak oktapeptid anjiyotensin II'ye (Ang II) dönüştürülür. Ang II'nin birincil etkilerini AT₁ reseptörü (AT₁R) aracılığıyla gerçekleştirdiği bilinmektedir: Gq bağlantılı AT₁R aktivasyonu fosfolipaz C'yi aktive ederek IP₃/DAG yolağı üzerinden vazokonstriksiyon, aldosteron sekresyonu ve santral susama/tuz isteği yanıtlarını koordine eder. RAAS hipertansiyon fizyolojisinde aldosteron, mineralokortikoid reseptörler (MR) üzerinden böbrek kortikal toplayıcı kanallarında ENaC (epitelyal sodyum kanalı) ve Na-K-ATPaz ekspresyonunu artırarak sodyum reabsorpsiyonunu ve potasyum atılımını artırır. Bu etki, hücresel genomik mekanizma (gen transkripsiyonu, saat ölçeğinde) ile hızlı non-genomik mekanizma (dakikalar içinde membran etkisi) olmak üzere ikili bir kinetikle gerçekleşir. Uzun süreli aldosteron fazlalığı, primer ya da sekonder hiperaldosteronizmde görüldüğü üzere, kardiyak fibrozis, podosit hasarı ve endotelyal disfonksiyon gibi hedef organ etkilerine yol açar; bu etkiler kan basıncı bağımsız MR aktivasyonu mekanizmasıyla açıklanmaktadır. Klasik Ang II/AT₁R ekseninin karşı kutbunu ACE2/Ang(1-7)/Mas ekseni oluşturur. ACE2, Ang II'yi vazodilatör, antiproliferatif ve antiinflamatuvar özellikteki Ang(1-7)'ye dönüştürür. Ang(1-7), Mas reseptörü üzerinden eNOS aktivasyonunu ve NO üretimini artırırken AT₁R sinyalizasyonunu da inhibe eder. RAAS hipertansiyon fizyolojisinde bu koruyucu eksenin baskılanması (ACE2 ekspresyonunun azalması ya da ACE2'yi bloke eden koşullar), proinflamatuvar ve profibrotik dengenin AT₁R lehine kaymasına zemin hazırlar. RAAS'ın böbrek dışı bileşenleri de hipertansiyon patogenezinde işlevsel rol üstlenir. Beyin, kalp, yağ dokusu ve damar düz kası kendi lokal Ang II üretim kapasitelerine sahiptir. Santral RAAS, hipolamik su alımını ve sempatik çıkışı düzenlerken, kardiyak lokal Ang II miyosit hipertrofisini ve fibroblast aktivasyonunu artırır. Adipoz dokuda aşırı anjiyotensinojen üretimi, obezite-hipertansiyon ilişkisinin bir mekanistik halkasını oluşturur. Tüm bu lokal sistemlerin sistemik RAAS ile entegrasyonu; ACE inhibitörlerinin, ARB'lerin ve mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin niçin farklı hedef organ profillerine sahip olduğunu fizyolojik düzeyde açıklar.
