Adaptif bağışıklık yanıtının merkezinde T hücre aktivasyonu MHC TCR etkileşimi yatar. Bu tanıma sürecinin moleküler ayrıntıları, hem immünoloji araştırmalarının hem de kanser immünoterapisi tasarımının temelini oluşturur. T hücre aktivasyonu iki sinyal gerektirir (iki sinyal modeli): 1. **Sinyal 1:** T hücre reseptörü (TCR), antijen sunan hücre (APC) yüzeyindeki MHC-peptid kompleksini tanır. 2. **Sinyal 2:** Ko-stimülatör sinyali; APC üzerindeki B7 (CD80/CD86) ile T hücresindeki CD28 etkileşimi. Bu sinyal olmadan tolerans (anerji) gelişir. MHC-peptid kompleksi iki sınıfta çalışır: - **MHC Sınıf I:** Tüm nükleolu hücrelerde eksprese edilir; intraselüler antijenleri (viral peptidler, tümör antijenleri) CD8+ sitotoksik T hücrelerine sunar. Peptid uzunluğu 8-10 amino asit. - **MHC Sınıf II:** Yalnızca profesyonel APC'lerde (dendritik hücreler, makrofajlar, B hücreleri); ekstraselüler antijenleri CD4+ yardımcı T hücrelerine sunar. Peptid uzunluğu 13-25 amino asit. TCR kompleksi, alfa-beta (veya gama-delta) heterodimer ile CD3 gamma, delta, epsilon ve zeta zincirlerinden oluşur. TCR doğrudan sinyal iletme kapasitesinden yoksundur; CD3 zincirlerindeki ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) motifleri bu işlevi üstlenir. T hücre aktivasyonu MHC TCR bağlanmasının ardından sinyalizasyon basamakları şöyle işler: 1. Lck (Src ailesi kinaz), CD4/CD8 ko-reseptörleri aracılığıyla ITAM tirozinlerini fosforile eder. 2. ZAP-70 kinaz, fosforile ITAM'lara bağlanır ve aktive edilir. 3. ZAP-70, LAT adaptör proteinini fosforile eder; buradan PLCγ, PI3K ve Ras yolakları ayrılır. 4. PLCγ, IP3 ve DAG üretir: IP3 kalsiyum mobilizasyonu → NFAT aktivasyonu; DAG PKCθ → NFκB aktivasyonu. 5. Ras → ERK → AP-1 transkripsiyon faktörü. Bu üç transkripsiyon faktörü (NFAT, NFκB, AP-1) birlikte IL-2 ve CD25 (IL-2R alfa zinciri) ekspresyonunu indükler; bu otorin döngü T hücre çoğalmasını sürdürür. Kanser immünoterapisinde bu yolağın kritik denetim noktaları hedeflenir: CTLA-4 (CD28 ile B7 bağlanması için rekabet eder, ko-stimülasyonu bloke eder) ve PD-1 (TCR sinyalini baskılar) kontrol noktası inhibitörleriyle bloke edilerek T hücre aktivasyonu MHC TCR sinyalizasyonu sürdürülür.