Evrimsel biyoloji metodoloji açısından değerlendirildiğinde, bilimsel yöntemin temel gerekliliklerini karşılayan, gözlemlenebilir ve sınanabilir tahminler üreten bir çerçeve ortaya koyar. Yaratılışçı biyoloji ise çoğunlukla doğaüstü açıklamalara başvurur ve bu nedenle ampirik sınama kapsamının dışında kalır. İki yaklaşım arasındaki fark yalnızca sonuçlarla ilgili değil; kanıt toplama, yorumlama ve teorik tutarlılık bakımından da köklüdür. Evrimsel biyoloji metodoloji çerçevesinde fosil kayıtları, karşılaştırmalı anatomı, moleküler biyoloji ve genetik verilerini birbirine entegre eder. Her biri bağımsız veri kaynağı olan bu alanlar, ortak ata hipotezini destekler nitelikte tutarlı örüntüler sergiler. Örneğin DNA dizileme çalışmaları, türler arasındaki akrabalık ilişkilerini fosil kanıtlarıyla örtüşecek biçimde bağımsız olarak doğrulamıştır. Çoklu veri setlerinin aynı yönde işaret etmesi, evrimsel biyoloji metodolojisinin güçlü yanlarından birini oluşturur. Yaratılışçı biyoloji yaklaşımları ise genellikle bu veri setlerini seçici biçimde yorumlar ya da bazı mekanizmaları, örneğin tür içi değişimi, kabul ederken türler arası geçişleri reddeder. Akıllı tasarım çizgisindeki argümanlar çoğunlukla "indirgenemez karmaşıklık" gibi kavramlara dayanır; ancak bu kavramların bizzat kendisi biyokimyasal mekanizmalar üzerinde yapılan çalışmalarla sorgulanmıştır. Evrim karşıtı biyoloji literatürü, hakemli dergilerde evrimsel biyoloji metodolojisinin ürettiği hacimle kıyaslanamayacak ölçüde sınırlı kalır. Metodolojik fark birkaç somut başlık altında özetlenebilir. Öngörü gücü bakımından evrimsel biyoloji, hangi fosillerin hangi jeolojik katmanlarda bulunabileceğini ya da organizmalar arasındaki hangi genetik benzerliklerin gözlemleneceğini önceden tahmin edebilir. Yaratılışçı biyoloji ise benzer öngörüler üretmekte zorlanır; çünkü doğaüstü bir tasarımcının hangi düzenlemeleri neden yapacağına dair bağımsız bir kriter yoktur. Yanlışlanabilirlik açısından bakıldığında, evrimsel biyoloji metodolojisi açısından yanlışlanabilir önermeler içerir: Örneğin Kambriyen öncesi katmanlarda memelilere ait fosil bulunması teoriyi ciddi ölçüde zayıflatır. Yaratılışçı modellerin büyük bölümünde ise hangi gözlemin teoriye karşı kanıt sayılacağı net biçimde tanımlanmaz. Bu tartışma salt biyolojik değil, bilim felsefesi açısından da önemlidir. Bir açıklama çerçevesinin bilimsel sayılabilmesi için, hem olası kanıtlara açık olması hem de kendi kendisiyle tutarsız hale getirebilecek gözlemler karşısında riskabl tahminler üretmesi gerekir. Bu ölçüte göre evrimsel biyoloji metodolojisi söz konusu koşulları karşılarken yaratılışçı biyoloji çoğunlukla bu sınırın dışında kalır. İki yaklaşım arasındaki seçim yalnızca kanıtların yorumu değil, bilgi üretiminde hangi kuralların geçerli sayılacağı sorusuna verilen yanıtla doğrudan ilgilidir.